眾所周知， p53是一個(gè)擁有廣泛而強(qiáng)大功能的抑癌基因。超過(guò)一半的腫瘤患者帶有p53突變。p53基因敲除（KO）小鼠會(huì)在發(fā)育早期就形成腫瘤。
自從1979年p53基因被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，p53一直是分子生物學(xué)和腫瘤學(xué)的一個(gè)研究熱門(mén)。在 Nature 雜志2017年的一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)中，p53以絕對(duì)優(yōu)勢(shì)位列過(guò)去幾十年熱門(mén)研究基因榜第一名。

40多年的研究，揭示了p53在抑制腫瘤中的多種作用機(jī)制。p53主要作為轉(zhuǎn)錄因子，激活或者抑制多種下游靶基因的轉(zhuǎn)錄來(lái)形式功能。這些靶基因的作用主要包括誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯，DNA修復(fù)，細(xì)胞代謝改變，細(xì)胞衰老，細(xì)胞凋亡，以及新近發(fā)現(xiàn)的誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生鐵死亡（ferroptosis）。

但是，p53是如何調(diào)節(jié)這些功能，以及這些功能里哪一項(xiàng)/哪幾項(xiàng)才是真正起到抑制腫瘤的作用的？關(guān)于這兩個(gè)問(wèn)題，學(xué)術(shù)界一直存在一些爭(zhēng)議。\

2012年以前，學(xué)界認(rèn)為p53的誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯，衰老或者凋亡（cell cycle arrest, senescence and apoptosis）已經(jīng)足以解釋其抑癌功能。

然而在2012-2013年，三項(xiàng)研究（兩篇Cell + 一篇 Cell Reports）推翻了這一觀點(diǎn)。其中著名的一篇文章來(lái)自于美國(guó)哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院顧偉教授實(shí)驗(yàn)室（Cell，2012）。

顧偉教授是p53領(lǐng)域的國(guó)際權(quán)威科學(xué)家之一。在過(guò)去二十多年的研究里，顧偉教授實(shí)驗(yàn)室誕生了p53功能及調(diào)控的多項(xiàng)重要成果（主要結(jié)論發(fā)表在十余篇CNS正刊+數(shù)篇CNS子刊之上）。其中主要的發(fā)現(xiàn)之一是揭示了乙�；�修飾對(duì)于p53功能的重要性。

早在1997年，顧偉教授率先發(fā)現(xiàn)p53的C端結(jié)構(gòu)域可以被CBP乙酰化修飾從而促進(jìn)其蛋白穩(wěn)定和功能（Cell，1997）。這是學(xué)術(shù)界在蛋白乙�；�修飾被發(fā)現(xiàn)之后，報(bào)道非組蛋白也能發(fā)生乙�；�修飾的研究之一。這項(xiàng)研究也開(kāi)啟了非組蛋白乙�；�修飾的研究熱潮。

隨后在2006年，顧偉實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)p53 K120可以被乙�；�修飾（Mol cell, 2006）。p53 K120R的乙�；�缺失突變體失去對(duì)PUMA基因的激活能力，從而無(wú)法誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。這一突變體p53也被稱(chēng)為p53 1KR。

兩年之后，顧偉實(shí)驗(yàn)室繼續(xù)鑒定了p53 164位（對(duì)應(yīng)于小鼠的161和162位）可以發(fā)生乙酰化（Cell，2008）。該位點(diǎn)的KàR突變將使p53失去激活p21以及誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞衰老的功能。

接下來(lái)的2012年，利用p53 3KR（120,161和162）突變小鼠，顧偉教授等發(fā)現(xiàn)p53在失去誘導(dǎo)三項(xiàng)經(jīng)典抑癌功能的誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯，衰老或者凋亡后，依然可以有抑癌功能（Cell，2012）。特別地，p53 3KR在喪失激活多個(gè)傳統(tǒng)經(jīng)典p53靶基因（PUMA，NOXA以及p21等）的同時(shí)，依然可以激活一些代謝相關(guān)的靶基因。這提示了調(diào)節(jié)代謝的功能可能是p53抑制腫瘤的關(guān)鍵。

2015年，顧偉教授課題組首次揭示了p53能夠通過(guò)抑制胱氨酸—谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)子SLC7A11從而促進(jìn)細(xì)胞鐵死亡（Nature，2015）。而這一功能受到p53 101位（對(duì)應(yīng)小鼠98位）乙酰化修飾的調(diào)控（Cell Reports，2017）。

那么是否在3KR的基礎(chǔ)上，再消除p53介導(dǎo)鐵死亡的功能，就可以使p53不再能夠抑制腫瘤？

在12月10號(hào)提前online在 Genes & Development 期刊的一篇文章里，顧偉團(tuán)隊(duì)的研究回答了這一問(wèn)題。

根據(jù)之前的研究成果，顧偉團(tuán)隊(duì)首先構(gòu)建了p53 4KR（3KR基礎(chǔ)上加上98位KR突變）小鼠。3KR的小鼠和正常小鼠近似，很少產(chǎn)生腫瘤。但是在進(jìn)一步失去誘導(dǎo)鐵死亡的功能后，4KR小鼠在生長(zhǎng)后期產(chǎn)生腫瘤的比例大幅提高。這個(gè)結(jié)果表明誘導(dǎo)鐵死亡是p53抑制腫瘤的重要機(jī)制之一。

但奇怪的是，4KR小鼠雖然得癌癥的幾率比正常小鼠高很多，但卻并不像p53 KO小鼠一樣在生長(zhǎng)早期就發(fā)生腫瘤。這表明4KR的p53對(duì)腫瘤仍然具有一定的抑制功能，可以延緩腫瘤發(fā)生。另外，在MDM2 KO的小鼠中，由于p53的過(guò)度激活，小鼠會(huì)在胚胎期死亡。如果KO MDM2的同時(shí)也KO p53，則可以逆轉(zhuǎn)這種胚胎死亡。但是4KR的小鼠只能部分地修復(fù)MDM2 KO帶來(lái)的胚胎致死。這也反映了4KR的p53仍然具有某些功能。

那么除了鐵死亡之外，p53還能通過(guò)什么機(jī)制來(lái)抑制腫瘤呢？

作者進(jìn)一步分析p53可能發(fā)生乙�；�的位點(diǎn)，順利找到了p53 139位賴(lài)氨酸（對(duì)應(yīng)小鼠136位）可以發(fā)生乙�；�修飾。并且如果在4KR基礎(chǔ)上把小鼠p53 136位也進(jìn)行KR突變，產(chǎn)生的5KR小鼠100%在50周之前產(chǎn)生了腫瘤。這一結(jié)果已經(jīng)十分接近p53 KO的小鼠。并且5KR小鼠基本不會(huì)發(fā)生胚胎致死。這表明139位乙�；�，是調(diào)節(jié)p53抑制腫瘤和導(dǎo)致胚胎致死的關(guān)鍵。

那么139位乙�；�到底通過(guò)什么機(jī)制來(lái)發(fā)揮作用？

進(jìn)一步的研究表明139位點(diǎn)的乙�；瘜�(duì)于p53抑制mTOR通路有重要作用。p53可以通過(guò)多種方式抑制mTOR通路，其中誘導(dǎo)SESTRIN家族蛋白SENS1和SENS2，以及激活DDIT4（也稱(chēng)為REDD1）是兩個(gè)重要途徑。果然，5KR p53相對(duì)于4KR喪失了激活這幾個(gè)基因的能力，從而不再能抑制mTOR通路。

進(jìn)一步的回復(fù)實(shí)驗(yàn)，在p53 5KR和KO小鼠中，通過(guò)向鼠糧添加mTOR抑制劑雷帕霉素（rapamycin），果然能夠有效減緩小鼠腫瘤的發(fā)生。

綜上，該研究延續(xù)和發(fā)展了顧偉教授實(shí)驗(yàn)室十多年的研究方向。證明了調(diào)節(jié)鐵死亡和mTOR通路對(duì)于p53抑癌功能的重要性。另外，鐵死亡本質(zhì)上也是一種代謝性細(xì)胞死亡形式，可見(jiàn)p53對(duì)于腫瘤代謝的調(diào)控是其抑癌功能不可或缺的一環(huán)。

至此，顧偉教授團(tuán)隊(duì)通過(guò)層層分解剖析，成功將p53這個(gè)可能是重要的抑癌基因的功能解析了出來(lái)，為未來(lái)靶向p53通路，特別是在p53突變的腫瘤中進(jìn)行針對(duì)性治療提供了理論基礎(chǔ)。

附p53乙酰化突變及相應(yīng)功能列表