近日，清華大學(xué)藥學(xué)院王釗課題組在 Aging Cell 雜志發(fā)表了題為：SPATA4 improves aging‐induced metabolic dysfunction through promotion of preadipocyte differentiation and adipose tissue expansion 的研究論文。

該研究首次揭示了SPATA4在衰老相關(guān)脂代謝失調(diào)中的關(guān)鍵作用，為衰老相關(guān)或其它代謝性疾病的治療提供了新的干預(yù)靶點(diǎn)。

1、維持脂肪細(xì)胞功能是減緩衰老引起的皮下脂肪丟失的關(guān)鍵

脂肪組織的異位分布（即脂肪從皮下轉(zhuǎn)移至內(nèi)臟器官周圍）是包括糖尿病、高血壓、高血脂在內(nèi)的衰老相關(guān)代謝性疾病發(fā)生、發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)之一。相較于網(wǎng)膜脂肪前提細(xì)胞，皮下脂肪細(xì)胞具有更高的復(fù)制潛能，其也易受到衰老的影響。維持皮下脂肪細(xì)胞分化功能是減緩衰老相關(guān)脂肪丟失和體重降低的關(guān)鍵。

SPATA4（又名TSARG2）是王釗課題組自主克隆出的生精相關(guān)基因，在多個(gè)物種中保守表達(dá)，前期研究結(jié)果提示SPATA4對(duì)于細(xì)胞分化具有重要的調(diào)節(jié)作用。因此研究者構(gòu)建了SPATA4過表達(dá)小鼠模型探究該基因?qū)τ跈C(jī)體代謝、細(xì)胞分化等生理功能的影響。SPATA4過表達(dá)小鼠和野生小鼠在年輕階段體重上無明顯差異，然而在年老階段，野生小鼠體重呈顯著下降，SPATA4過表達(dá)小鼠卻可以維持正常體重。解剖后發(fā)現(xiàn)，相較于老年野生小鼠。SPATA4過表達(dá)小鼠有更多的皮下脂肪（sWAT）分布，相反地，由于衰老過程中肝臟以及褐色脂肪中脂滴過度積累的情況則顯著改善。同時(shí)，SPATA4過表達(dá)還能夠維持脂肪組織細(xì)胞正常形態(tài)，這對(duì)于維持脂肪細(xì)胞正常功能具有重要的作用。

圖2. SPATA4過表達(dá)維持小鼠衰老階段體重、脂肪比重以及各組織器官正常形態(tài)結(jié)構(gòu)

2、SPATA4能夠降低脂肪細(xì)胞炎癥，維持細(xì)胞年輕狀態(tài)，改善胰島素抵抗

機(jī)體在衰老過程中會(huì)伴隨著慢性炎癥的積累，炎癥也會(huì)進(jìn)一步加劇衰老與衰老相關(guān)疾病進(jìn)程。以往研究結(jié)果報(bào)道，白色脂肪是在衰老個(gè)體中早發(fā)生炎癥累積的組織，進(jìn)而促使機(jī)體產(chǎn)生胰島素抵抗。研究者發(fā)現(xiàn)，SPATA4過表達(dá)的老年小鼠白色脂肪組織中（包括皮下脂肪和內(nèi)臟器官周圍脂肪）炎癥因子、細(xì)胞凋亡maker、衰老相關(guān)分泌表型SASP的表達(dá)量均顯著低于野生老年小鼠。糖耐量和胰島素耐受實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示SPATA4過表達(dá)能提高老年小鼠的胰島素敏感性，維持機(jī)體代謝穩(wěn)態(tài)。

另外，研究者還構(gòu)建了SPATA4過表達(dá)的雄性小鼠和雌性小鼠，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，SPATA4過表達(dá)對(duì)于老年雌性小鼠也具有維持脂肪細(xì)胞分化功能、改善衰老相關(guān)脂肪異位分布、降低脂肪組織炎癥和凋亡反應(yīng)、保護(hù)機(jī)體代謝穩(wěn)態(tài)等功能。表明SPATA4改善機(jī)體衰老相關(guān)代謝功能障礙并未有性別差異。

圖3. SPATA4過表達(dá)降低小鼠在衰老階段的脂肪炎癥，維持胰島素敏感性

3、SPATA4激活ERK1/2信號(hào)通路促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化成脂

ERK1/2信號(hào)通路的激活是脂肪細(xì)胞分化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。研究者通過體外構(gòu)建SPTTA4過表達(dá)的3T3-L1細(xì)胞系發(fā)現(xiàn)其ERK1/2的磷酸化水平相較于對(duì)照組顯著增加；同時(shí)，C/EBPβ磷酸化水平及其下游PPARγ、C/EBPα的表達(dá)水平相應(yīng)提高。包括Fabp4，F(xiàn)asn在內(nèi)的脂肪酸合成相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄水平也有顯著增加。

以上結(jié)果提示SPATA4增強(qiáng)了脂肪細(xì)胞的分化功能。ERK1/2抑制劑的加入則抵消了由于SPATA4過表達(dá)所發(fā)生的上述系列變化，進(jìn)一步證明了SPATA4促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化的ERK1/2信號(hào)通路的依賴性。

圖4. SPATA4過表達(dá)通過ERK1/2信號(hào)通路促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化

總的來說，該研究首次揭示了SPATA4在衰老相關(guān)脂代謝失調(diào)中的關(guān)鍵作用，為衰老相關(guān)或其它代謝性疾病的治療提供了新的干預(yù)靶點(diǎn)。

SPATA4通過促進(jìn)前體脂肪細(xì)胞分化和脂肪因子表達(dá)減緩衰老階段脂肪異位分布、炎癥和凋亡反應(yīng)以及胰島素抵抗，進(jìn)而改善衰老相關(guān)代謝失調(diào)
清華大學(xué)藥學(xué)院王釗教授為本文通訊作者。藥學(xué)院已畢業(yè)博士生李忠持和2016級(jí)博士生徐康為本文第一作者。王釗課題組博士生趙森、郭彥南、陳輝玲也參與了部分工作。此外，藥學(xué)院劉清飛副教授、醫(yī)學(xué)院倪建泉教授給予本課題重要指導(dǎo)。本研究受到清華大學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心、國家重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金等資金的支持。