新冠病毒SARS-CoV-2傳播所致全球大流行迄今仍未見消退跡象，但已導(dǎo)致5000多萬民眾被感染，超過130萬人死于新冠，目前依然沒有治療和預(yù)防新冠感染的有效藥物。不管國際上對新冠病毒的緊迫研究，新冠病毒感染真正的發(fā)病機(jī)理仍然不清，特別是病毒感染早期的關(guān)鍵性細(xì)胞和分子事件未被揭示，成為破解新冠難題的重要制約因素。

2020年11月6日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所黃波團(tuán)隊(duì)在 Cell Research 在線發(fā)表了題為：Mucus production by IFN-AhR signaling triggers hypoxia of COVID-19 patients 的研究論文，解開了新冠致病早期的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

肺的功能是吸入氧氣和排出二氧化碳，這種氣體的流動(dòng)發(fā)生在呼吸道，主要通過氣管、支氣管和細(xì)小支氣管來完成的，但在吸入氣體時(shí)，不可避免地將外源性細(xì)菌和病毒吸入，為了防御這種病原菌的入侵，呼吸道部位進(jìn)化出一套分泌粘液的機(jī)制，該粘液覆蓋于氣道表面，通過粘附住細(xì)小微生物，阻止它們感染細(xì)胞。

同時(shí)，氣管、支氣管和細(xì)小支氣管表面有大量的纖毛，其向上擺動(dòng)，可將粘附有病原菌的粘液排出至咽喉部位，以痰液的形式排出體外，從而維護(hù)肺的潔凈。空氣經(jīng)過氣管和支氣管后會進(jìn)入細(xì)小支氣管末端膨脹如氣球樣的部位，稱之為肺泡，并在肺泡進(jìn)行氧氣和二氧化碳交換，即氧氣穿過肺泡壁及與肺泡壁相依的毛細(xì)血管壁而進(jìn)入血液，而血液中二氧化碳則穿過血管壁和肺泡壁而進(jìn)入肺泡，通過呼氣而被排出。不同于氣管和支氣管，肺泡不產(chǎn)生粘液，表面也沒有纖毛，從而維持肺泡干燥，便于氣體交換，但肺泡表面有薄薄一層液體，形成表面張力以維持肺部的伸張結(jié)構(gòu)。

黃波團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，新冠病毒感染時(shí)，病毒入侵肺泡部位導(dǎo)致II型肺泡上皮細(xì)胞分泌粘液，后者沉積于肺泡表面，增加了肺泡部位氣體穿過的屏障，導(dǎo)致早期的機(jī)體缺氧。在機(jī)制上，團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2感染并不直接誘導(dǎo)被感染的細(xì)胞產(chǎn)生粘液，而是通過刺激免疫細(xì)胞所釋放的干擾素而引發(fā)的。黃波團(tuán)隊(duì)證實(shí)，干擾素通過IDO-Kyn分子信號途徑，激活關(guān)鍵性轉(zhuǎn)錄因子AhR，后者直接誘導(dǎo)黏蛋白基因的表達(dá)，使得肺泡上皮細(xì)胞分泌粘液。干擾素作為抗病毒感染的核心因子，這種誘發(fā)粘液的作用，依然是對細(xì)胞的保護(hù)，但卻啟動(dòng)了肺組織的病理改變，實(shí)乃“好心辦壞事”。

這項(xiàng)研究解開了臨床“silent hypoxia （沉默式乏氧）”之謎。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，很多新冠病人早期并沒有出現(xiàn)癥狀，而乏氧已產(chǎn)生，其血氧飽和度可低至60%，這種早期神秘的乏氧形成，因不清楚其背后機(jī)理，國外臨床界稱之為“silent hypoxia”。機(jī)體對于乏氧其實(shí)有很好的耐受性，但對于體內(nèi)CO2堆積則不耐受。原因有兩點(diǎn)：一是血中CO2含量增加會導(dǎo)致機(jī)體酸中毒；更重要的一點(diǎn)是，CO2是能量生成過程中三羧酸循環(huán)的產(chǎn)物，其堆積妨礙能量代謝和生成。但早期分泌的粘液在肺泡部位僅對O2產(chǎn)生影響，而對CO2沒有影響？這是由于CO2的溶解度是O2的20倍以上，故只有當(dāng)肺泡部位沉積的粘液量達(dá)到一定程度，才會妨礙CO2離開血液和進(jìn)入肺泡。

這項(xiàng)研究對于新冠病毒感染提供了潛在治療策略。盡管新冠病毒傳染性非常強(qiáng)，但大多數(shù)被感染者，并未出現(xiàn)明顯癥狀或者癥狀較輕，提示機(jī)體免疫系統(tǒng)能夠很好地控制病毒。對于重癥患者而言，如果能夠在早期階段減緩肺功能的損害，為機(jī)體特異性抗病毒免疫（T細(xì)胞和B細(xì)胞應(yīng)答）的形成贏得時(shí)間，則有可能阻止病情向重癥轉(zhuǎn)變，或者阻止重癥向死亡發(fā)展�？紤]到SARS、MERS、Ebola病毒和新冠病毒致病的相似性，這項(xiàng)研究對于SARS、MERS和Ebola病毒感染的防治也具有借鑒意義。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41422-020-00435-z