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Cell子刊:重要發(fā)現(xiàn),浙大徐平龍團隊揭示核酸免疫識別的線粒體功能及分子機制

时间:2020-12-04     【转载】   阅读

核酸天然免疫識別,是一類進化上高度保守的細胞生物學(xué)和免疫學(xué)機制,存在于幾乎所有類型的細胞中。核酸識別不僅對宿主細胞抵抗外源微生物感染至關(guān)重要,也在自身免疫性疾病、慢性炎癥疾病和腫瘤免疫中有重要功能。

但是至今為止,對核酸免疫的細胞層面上的功能,除了細胞自噬、細胞分化/轉(zhuǎn)分化和細胞衰老外,所知還很有限。另一方面,是否核酸免疫識別能夠主動控制線粒體這一關(guān)鍵的細胞器的形態(tài)和功能,也不清楚。

2020年11月10日,浙江大學(xué)徐平龍團隊在 Cell 子刊 Molecular Cell 雜志發(fā)表了題為:TBK1-mediated DRP1 targeting confers nucleic acid sensing to reprogram mitochondrial dynamics and physiology 的研究論文。

該研究揭示了核酸天然免疫識別通過MAVS-TBK1-DRP1信號軸調(diào)控線粒體形態(tài)和生理功能的重要發(fā)現(xiàn)。

這些新發(fā)現(xiàn)是核酸免疫識別在信號機制與功能基礎(chǔ)理論上的突破,也為發(fā)展抗病毒和自身免疫疾病的防治手段提供了新的理論與實驗依據(jù)。

 

圖片1.png 

 

線粒體是細胞的能量供應(yīng)單位。線粒體動力學(xué),通過線粒體持續(xù)而快速的融合和分裂,控制線粒體在能量代謝、細胞器完整和細胞命運決定等多個重要進程的關(guān)鍵功能。通過超高分辨率顯微技術(shù),研究團隊意外發(fā)現(xiàn)RNA免疫識別活化過程中,線粒體呈現(xiàn)顯著融合的形態(tài)。

這一現(xiàn)象需要核酸識別的關(guān)鍵激酶TBK1以及調(diào)控線粒體分裂的關(guān)鍵因子DRP1。定位于線粒體外膜的RNA識別關(guān)鍵接頭分子MAVS在激活后,招募DRP1到MAVS信號復(fù)合體,隨后被復(fù)合體中的TBK1高度磷酸化修飾。其中,TBK1對DRP1蛋白S412和S684位點的磷酸化能有效阻止DRP1形成高次序聚合的環(huán)狀結(jié)構(gòu),因而使其完全喪失并顯性抑制dominant negative)正常DRP1分裂線粒體的功能。

 

研究團隊發(fā)現(xiàn),因DRP1失活形成的高度融合的線粒體是MAVS形成高次序聚集以及RNA免疫識別信號正常激活的必要條件。他們在基因敲入小鼠、斑馬魚、小腸類器官等模型中也發(fā)現(xiàn),阻斷MAVS-TBK1-DRP1信號軸,能夠強烈抑制抗病毒免疫應(yīng)答。另一方面,TBK1-DRP1信號也在細胞營養(yǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的線粒體動力學(xué)調(diào)控和細胞命運決定中起關(guān)鍵功能。利用基因敲入或AAV載體在小鼠中人工模擬TBK1-DRP1信號軸的激活,則能觀察到與DRP1先天突變病人相似的缺陷表型
因此,該研究首次揭示了核酸免疫識別對關(guān)鍵細胞器形態(tài)與功能的控制,這是核酸天然免疫生物學(xué)功能研究的重要進展。研究工作鑒定了MAVS-TBK1-DRP1-mitochondrial dynamics這一全新的信號通路與細胞器結(jié)構(gòu)/功能耦合的核酸識別信號軸,并揭示了該信號軸是RNA免疫識別中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。
圖片1.png 

核酸免疫識別MAVS-TBK1-DRP1信號軸控制線粒體的形態(tài)與功能
此外,該研究也揭示了線粒體動力學(xué)以及DRP1蛋白活性的全新調(diào)控機制以及該機制的細胞和生理功能
這些新發(fā)現(xiàn)是核酸免疫識別在信號機制與功能基礎(chǔ)理論上的突破,也為發(fā)展抗病毒和自身免疫疾病的防治手段提供了新的理論與實驗依據(jù)。  

論文鏈接:https://doi.org/10.1016/j.molcel.2020.10.018


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