Nature：這182個(gè)基因，幫助癌細(xì)胞逃脫免疫系統(tǒng)追殺在過(guò)去的十年中

不同形式的免疫治療已經(jīng)成為真正有效的癌癥治療方法，以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的癌癥免疫療法徹底改變了癌癥領(lǐng)域。然而，免疫治療只在一部分患者中產(chǎn)生持久反應(yīng)，而不是對(duì)所有癌癥類(lèi)型都能產(chǎn)生持久反應(yīng)。癌細(xì)胞會(huì)發(fā)生所謂的癌癥抗性突變，導(dǎo)致對(duì)治療的惡化反應(yīng)，因此，在分子水平上了解癌癥如何發(fā)展對(duì)免疫療法的抵抗力，使癌癥免疫療法更廣泛地應(yīng)用，這一點(diǎn)非常重要。2020年9月23日，Nature 雜志在線發(fā)表了加拿大多倫多大學(xué) Jason Moffat 團(tuán)隊(duì)題為：Functional genomic landscape of cancer-intrinsic evasion of killing by T cells 的研究論文。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)CRISPR篩選，在乳腺癌、結(jié)直腸癌、腎癌和黑色素瘤的6種小鼠腫瘤細(xì)胞中進(jìn)行篩選，成功鑒定了182個(gè)“核心癌癥固有免疫逃逸基因”，這些基因的缺失使癌細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞攻擊更加敏感或更具有抵抗力。這項(xiàng)研究成功繪制了癌癥免疫逃逸基因圖譜，為開(kāi)發(fā)免疫療法鋪平了道路。

在免疫療法中，通過(guò)改造癌癥患者自身的免疫細(xì)胞（殺傷性T細(xì)胞）用以發(fā)現(xiàn)和消滅癌細(xì)胞的CAR-T療法，在白血病、淋巴瘤等血液類(lèi)癌癥中取得了輝煌成就，但是，對(duì)大多數(shù)癌癥患者，尤其是實(shí)體瘤患者，CAR-T療法效果不佳。

這是免疫系統(tǒng)與癌細(xì)胞之間的一場(chǎng)戰(zhàn)爭(zhēng)，免疫系統(tǒng)試圖尋找并殺死癌細(xì)胞，而癌細(xì)胞則努力逃避免疫系統(tǒng)的殺傷作用。

個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間腫瘤細(xì)胞的不同變異會(huì)導(dǎo)致腫瘤異質(zhì)性，從而影響對(duì)治療的反應(yīng)，使癌癥治療變得更加復(fù)雜。所以，找到在一種腫瘤中導(dǎo)致免疫逃逸的基因，意義并不大，我們需要找到的是在多種癌癥中調(diào)控免疫逃逸的基因，這才是極佳治療靶標(biāo)。

研究團(tuán)隊(duì)使用了CRISPR篩選技術(shù)，尋找可調(diào)控來(lái)自乳腺癌（4T1 、EMT6）、結(jié)直腸癌（CT26、MC38）、腎癌（Renca）和黑色素瘤（B16）的六種遺傳多樣性腫瘤模型中免疫逃逸的基因。研究團(tuán)隊(duì)成功鑒定了182個(gè)“核心癌癥固有免疫逃逸基因”，這些基因的缺失使癌細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞攻擊更加敏感或更具有抵抗力。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，這些增強(qiáng)癌癥免疫逃逸的基因包含了目前所有已確認(rèn)的對(duì)免疫療法無(wú)效的癌癥患者出現(xiàn)的突變基因，進(jìn)一步表明該方法的有效性。

這182個(gè)“核心癌癥固有免疫逃逸基因”，有許多基因之前沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與免疫逃逸有任何聯(lián)系。這意味著這一癌癥免疫逃逸基因圖譜包含了豐富的新的生物學(xué)信息。

細(xì)胞自噬（Autophagy）是細(xì)胞加速循環(huán)利用其成分以減輕壓力后損傷的過(guò)程，自噬相關(guān)基因是免疫逃逸的關(guān)鍵，因此，靶向自噬基因來(lái)增強(qiáng)癌癥對(duì)免疫療法的敏感性的方法似乎具有可行性。

然而，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步深入研究發(fā)現(xiàn)，成對(duì)刪除某些自噬基因會(huì)使細(xì)胞對(duì)免疫系統(tǒng)殺傷具有抵抗力。這意味著，如果腫瘤已經(jīng)出現(xiàn)了一個(gè)自噬基因突變，那么將免疫療法與靶向另一種自噬基因的藥物相結(jié)合的治療方法，反而會(huì)使該患者的疾病惡化。這是之前從未預(yù)料到的。

更重要的是，該研究表明自噬通路的多效性可能會(huì)導(dǎo)致靶向單個(gè)基因的免疫療法失效，遺傳背景、已存在哪些突變，在很大程度上決定了引入第二種突變是否對(duì)免疫治療無(wú)效、增強(qiáng)抵抗或增加敏感性。

總的來(lái)說(shuō)，該研究通過(guò)對(duì)功能和遺傳上不同的腫瘤細(xì)胞系進(jìn)行CRISPR篩選，確定了一

組核心保守的介導(dǎo)癌癥免疫逃逸的基因和通路，為開(kāi)發(fā)免疫療法鋪平了道路。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2746-2